2020年，陳歡從中國(guó)藥科大學(xué)畢業(yè)，即將在西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院開(kāi)啟她的碩博連讀生涯。彼時(shí)，她熟悉藥理知識(shí)、熟練完成實(shí)驗(yàn)、了解傳統(tǒng)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)技術(shù)。對(duì)于當(dāng)時(shí)的陳歡來(lái)說(shuō)，人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)(AIDD)是新興的技術(shù)，所知甚少。
2023年，陳歡開(kāi)啟博士生涯，在投入細(xì)菌耐藥與抗生素研發(fā)的3年時(shí)間里，她已斬獲3篇藥物專利，多篇高水平文章，她的科研道路越走越寬。陳歡的博士之路是自然啟示與AI結(jié)合帶來(lái)優(yōu)勢(shì)的一個(gè)縮影。
困局：抗生素研發(fā)的瓶頸
西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院(簡(jiǎn)稱：西交大)是我國(guó)西北地區(qū)規(guī)模最大的集醫(yī)療、教學(xué)、科研、康復(fù)、預(yù)防保健為一體的國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)委管大型綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院。劉冰教授是西交大耐藥菌研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人。
陳歡本科畢業(yè)加入課題組時(shí)，團(tuán)隊(duì)剛剛完成一項(xiàng)抑菌機(jī)制的研究，于世界上首次發(fā)現(xiàn)了噬菌體蛋白通過(guò)與細(xì)菌類(lèi)組蛋白結(jié)合而抑制細(xì)菌的詳細(xì)機(jī)制，找到了全新的抗菌靶點(diǎn)。這是令人激動(dòng)的成果，為針對(duì)耐藥菌的全新抗生素研發(fā)提供了新路徑。對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)來(lái)說(shuō)，找到靶點(diǎn)僅僅是第一步，藥物發(fā)現(xiàn)、藥物優(yōu)化等一座座難關(guān)還等待著這個(gè)團(tuán)隊(duì)攻克。團(tuán)隊(duì)首要任務(wù)就是基于這個(gè)全新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)抗生素。團(tuán)隊(duì)積累深厚，專業(yè)度非常高，她非常激動(dòng)自己能加入一個(gè)如此優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)的同時(shí)，也擔(dān)憂作為一個(gè)剛畢業(yè)的本科生，自己能完成這一項(xiàng)任務(wù)嗎?年輕人總是敢于挑戰(zhàn)的，陳歡很快調(diào)整好自己的心態(tài)，她努力工作的態(tài)度與較深的藥學(xué)基礎(chǔ)，使她能夠研究團(tuán)隊(duì)中脫穎而出，成為課題中基于靶點(diǎn)的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人。
從0到1：基于自然界的食物鏈的藥物發(fā)現(xiàn)旅程
2020年，為抗擊新冠疫情，西交大與華為云EI醫(yī)療智能體團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院等聯(lián)合發(fā)起大型抗疫課題“神農(nóng)計(jì)劃”，將人工智能、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥物篩選緊密結(jié)合，第一時(shí)間針對(duì)FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)有臨床藥物、傳統(tǒng)中藥進(jìn)行系統(tǒng)的虛擬篩選，為新冠治療候選藥物的選擇提供指導(dǎo)意見(jiàn)。“神農(nóng)計(jì)劃”促成了劉冰教授和華為云喬楠博士的初次合作，也造就了陳歡使用華為云盤(pán)古輔助制藥平臺(tái)研發(fā)超級(jí)抗生素的契機(jī)。
陳歡沒(méi)有想到，在華為云盤(pán)古輔助制藥平臺(tái)上實(shí)現(xiàn)大規(guī)模虛擬篩選是如此簡(jiǎn)單的一件事情。困擾了她數(shù)個(gè)月的環(huán)境配置、軟件安裝和代碼編寫(xiě)等難題迎刃而解，簡(jiǎn)單的上傳文件、設(shè)置參數(shù)后，就能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模分子對(duì)接。依托于華為云的強(qiáng)大算力，分子對(duì)接的時(shí)間得到了大幅提升。陳歡感受到了單打獨(dú)斗的科研機(jī)構(gòu)跟大數(shù)據(jù)集成的盤(pán)古平臺(tái)的巨大不同。這時(shí)，一個(gè)化合物進(jìn)入了劉冰教授團(tuán)隊(duì)的視野視野，治療復(fù)發(fā)性或難治性的外周T細(xì)胞淋巴瘤的藥物——貝利司他。實(shí)驗(yàn)表明，貝利司他(DrugX)具有超強(qiáng)的抑菌效果，且抑菌機(jī)制與噬菌體殺菌機(jī)制完全一致。這一超級(jí)抗菌藥有望成為全球近40年來(lái)首個(gè)新靶點(diǎn)、新類(lèi)別的抗生素，人類(lèi)面對(duì)耐藥菌將有望獲得新的有力武器。團(tuán)隊(duì)從自然界的食物鏈得到啟示，實(shí)現(xiàn)了藥物研發(fā)的從0到1的突破!
從1到N：盤(pán)古藥物分子大模型啟發(fā)一個(gè)至一類(lèi)藥物
偶然?還是一把鑰匙? DrugX能否打開(kāi)一類(lèi)抗生素藥物家族的大門(mén)?
陳歡發(fā)現(xiàn)，DrugX具有-C(=O)-NH-OH結(jié)構(gòu)，這一類(lèi)化合物屬于羥肟酸，這也是它具有抗腫瘤活性的關(guān)鍵藥效團(tuán)。那抗菌的藥效團(tuán)也會(huì)是羥肟酸嗎?帶著很多猜想，團(tuán)隊(duì)采用盤(pán)古藥物分子大模型對(duì)DrugX的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，分別保留和刪除這一骨架，并對(duì)優(yōu)化分子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)證明，不包含肉桂羥肟酸的優(yōu)化分子失去了抗菌作用，而包含肉桂羥肟酸結(jié)構(gòu)的化合物同樣具有抗菌活性。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證，肉桂羥肟酸就是抗菌的關(guān)鍵藥效團(tuán)。
在自然啟示和華為云盤(pán)古藥物分子大模型的助力下，劉冰教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成了一個(gè)到一類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)變，并將這一類(lèi)抗生素命名為肉桂酰菌素。進(jìn)而打開(kāi)了新一類(lèi)抗生素藥物家族的大門(mén)，其中陳歡在團(tuán)隊(duì)中起了至關(guān)重要的作用。團(tuán)隊(duì)在首次詮釋肉桂酰菌素殺菌的詳細(xì)分子機(jī)制，證明中藥肉桂的主要成分肉桂醛、肉桂酸均屬于肉桂酰菌素家族，為中藥作用機(jī)制的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋提供了典范。
后記：自然啟示與AI結(jié)合的優(yōu)勢(shì)
抗生素研發(fā)是艱難且漫長(zhǎng)的。2020年，MIT團(tuán)隊(duì)首次使用AI技術(shù)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新抗生素Halicin，2023年又使用同樣的方法發(fā)現(xiàn)另一款抗生素Abaucin，證明了AI在抗生素研發(fā)領(lǐng)域的可重復(fù)性。團(tuán)隊(duì)十?dāng)?shù)位博士后花費(fèi)數(shù)年時(shí)間、投入數(shù)千萬(wàn)美元用于數(shù)據(jù)采集與AI建模，成本極高，普通團(tuán)隊(duì)望而卻步。盡管如此，他們還是未能明確Halicin的抑菌機(jī)制，且其結(jié)構(gòu)與甲硝唑相似，易出現(xiàn)耐藥情況。
反觀西交大團(tuán)隊(duì)，僅有幾位在讀博士、研究生，無(wú)有經(jīng)驗(yàn)博士后的情況下，通過(guò)自身的努力，勇于探索，在盤(pán)古輔助制藥平臺(tái)的助力下，發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)新型抗生素——肉桂酰菌素，這將成為自1987年以來(lái)首次發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)全新抗生素。團(tuán)隊(duì)使用細(xì)菌天敵噬菌體的殺菌機(jī)制作為天然啟示，使用公開(kāi)的噬菌體研究數(shù)據(jù)，結(jié)合AI輔助而發(fā)現(xiàn)抗生素，幾乎無(wú)前期成本。團(tuán)隊(duì)首次詮釋肉桂酰菌素殺菌的詳細(xì)分子機(jī)制，解釋了中藥的作用機(jī)制，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋提供了典范。自然啟示與AI的結(jié)合產(chǎn)生了以一抵百的效果。
陳歡博士既是利用AI改變世界和實(shí)現(xiàn)自我超越的開(kāi)發(fā)者，也是華為云生態(tài)的親歷者，是華為云盤(pán)古輔助制藥平臺(tái)走向市場(chǎng)的見(jiàn)證者。華為云盤(pán)古輔助制藥平臺(tái)提供一站式藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)，在服務(wù)藥企、醫(yī)院和高校的過(guò)程中，被開(kāi)發(fā)者身上所散發(fā)出的正能量和為夢(mèng)想全力付出的勁頭感動(dòng)著。這正是中國(guó)年輕一代開(kāi)發(fā)者的真實(shí)寫(xiě)照，他們猶如閃耀在天空之中繁星，平凡卻又偉大。
藥物設(shè)計(jì)軟件是中國(guó)制藥行業(yè)在AI浪潮中彎道超車(chē)的關(guān)鍵，未來(lái)，華為云將持續(xù)投入打造全棧自主可控的一站式藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，填補(bǔ)國(guó)產(chǎn)空白，支持中國(guó)制藥行業(yè)的數(shù)字化智能化轉(zhuǎn)型，為多“陳歡”輸送更多行業(yè)前沿技術(shù)，加速國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的研發(fā)。
（免責(zé)聲明：本網(wǎng)站內(nèi)容主要來(lái)自原創(chuàng)、合作伙伴供稿和第三方自媒體作者投稿，凡在本網(wǎng)站出現(xiàn)的信息，均僅供參考。本網(wǎng)站將盡力確保所提供信息的準(zhǔn)確性及可靠性，但不保證有關(guān)資料的準(zhǔn)確性及可靠性，讀者在使用前請(qǐng)進(jìn)一步核實(shí)，并對(duì)任何自主決定的行為負(fù)責(zé)。本網(wǎng)站對(duì)有關(guān)資料所引致的錯(cuò)誤、不確或遺漏，概不負(fù)任何法律責(zé)任。
任何單位或個(gè)人認(rèn)為本網(wǎng)站中的網(wǎng)頁(yè)或鏈接內(nèi)容可能涉嫌侵犯其知識(shí)產(chǎn)權(quán)或存在不實(shí)內(nèi)容時(shí)，應(yīng)及時(shí)向本網(wǎng)站提出書(shū)面權(quán)利通知或不實(shí)情況說(shuō)明，并提供身份證明、權(quán)屬證明及詳細(xì)侵權(quán)或不實(shí)情況證明。本網(wǎng)站在收到上述法律文件后，將會(huì)依法盡快聯(lián)系相關(guān)文章源頭核實(shí)，溝通刪除相關(guān)內(nèi)容或斷開(kāi)相關(guān)鏈接。 ）
